Transmembran-Signaltransduktion

Murray Coles

Unsere Gruppe konzentriert sich auf die Bestimmung von Proteinstrukturen, mit besonderem Schwerpunkt auf Proteinen, die an der Transmembransignalisierung beteiligt sind.

 

Zielsetzung

Von zentralem Interesse für unsere Arbeit ist die HAMP-Domäne, ein weit verbreitetes Element in prokaryotischen Rezeptoren, die die extrazelluläre Umgebung wahrnehmen. Solche Rezeptoren koppeln typischerweise den sensorischen Input in einer extrazellulären Sensordomäne, um ein intrazelluläres Effektormodul zu regulieren.

Da Sensor und Effektor durch die Zellmembran getrennt sind, muss die Regulation durch interne Konformationsänderungen in den sie verbindenden Segmenten erfolgen. Die HAMP-Domäne ist häufig in diesen Verbindungssegmenten zu finden - oft als erste Domäne - und muss eine entscheidende Rolle bei der Signaltransduktion spielen.

Neue Methoden und Erkenntnisse

Obwohl in den letzten Jahrzehnten hierzu viel geforscht wurde, sind die verschiedenen Mechanismen der Transmembransignalisierung noch nicht verstanden. Unsere Arbeit an einer archaeischen HAMP-Domäne, Af1503, hat Konformationsänderungen aufgedeckt, die dem Signalprozess zugrunde liegen [1] und gezeigt, wie diese Änderungen interpretiert werden, um die Aktivität eines nachgeschalteten Histidinkinase-Effektor-Moduls zu modulieren [2, 3].

Für die Strukturbestimmung von HAMP-Domänen und anderen Proteinen arbeiten wir mit Kernspinresonanzspektroskopie (NMR). Die NMR-Spektroskopie ist ein leistungsfähiges Instrument zur Untersuchung der Struktur, Dynamik und Wechselwirkungen biologischer Makromoleküle. Da die Proteine in Lösung beobachtet werden, ist sie eine ideale Technik zur Untersuchung von Transmembranrezeptoren, bei denen subtile Konformations- und Dynamikänderungen an der Signalübertragung von extra- zu intrazellulären Domänen beteiligt sind [1]. Um die Transmembran-Signalübertragung besser zu verstehen, führen wir eine Strukturanalyse von membrangebundenen Proteinen in voller Länge durch.

Unsere Gruppe hat auch zahlreiche interne (z.B. [4]) und externe Kooperationen (z.B. [5, 6]) und hat mehr als 20 Proteinlösungsstrukturen gelöst. Außerdem arbeiten wir an der Entwicklung von Methoden zur NMR-Messung und Spektralanalyse [7]. Letzteres hat zu neuartigen Methoden für die Bestimmung von Proteinstrukturen geführt, die auf der Rückrechnung von Erwartungs-NOESY-Spektren basieren, die die wichtigste Quelle für NMR-Strukturinformationen sind.